Σάββατο 29 Φεβρουαρίου 2020

Επεσαν οι «μάσκες» του καρκίνου

Επεσαν οι «μάσκες» του καρκίνου | tovima.grEνα τεράστιο 10ετές πρόγραμμα με τα αρχικά PCAWG (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes) ή αλλιώς Pan-Cancer Project. Περισσότεροι από 1.300 ερευνητές από 37 χώρες – μεταξύ των οποίων και Ελληνες. Ανάλυση 2.600 γονιδιωμάτων από 38 διαφορετικούς τύπους καρκίνου.

 Δεκαέξι ομάδες εργασίας οι οποίες διερεύνησαν ενδελεχώς πολλαπλές πτυχές της αιτιολογίας, της ανάπτυξης και της κατηγοριοποίησης διαφορετικών μορφών καρκίνου και τελικώς 23 δημοσιεύσεις οι οποίες έγιναν ταυτοχρόνως στις 5 Φεβρουαρίου σε επιθεωρήσεις του ομίλου «Nature».

Και εγένετο ο πιο αναλυτικός χάρτης των καρκινικών γονιδιωμάτων που έχει δημιουργηθεί ως σήμερα, ο οποίος ρίχνει φως σε πλήθος σκοτεινών σημείων, όπως στα αίτια «ανεξήγητων» καρκίνων, στους μηχανισμούς ανάπτυξης διαφορετικών τύπων καρκίνου, σε άγνωστες μέχρι τώρα μεταλλάξεις που οδηγούν σε καρκίνο αλλά και σε μεταλλάξεις οι οποίες, όπως αποδεικνύεται πλέον, επιτελούν το… υποχθόνιο έργο τους χρόνια, ακόμη και δεκαετίες, πριν από την εμφάνιση των όγκων, στη λειτουργία εξωγενών καρκινογόνων παραγόντων που αφήνουν το δικό τους «αποτύπωμα» στο DNA. 

Και αυτό το φως αναμένεται να λούσει στα χρόνια που έρχονται τις ζωές πολλών ασθενών προσφέροντάς τους θεραπείες «κομμένες και ραμμένες» στη δική τους νόσο, η οποία είναι τελικώς τόσο μοναδική όσο και οι ίδιοι.

Ολοκληρωμένος κατάλογος

Μέχρι σήμερα οι περισσότερες προσπάθειες αλληλούχησης του καρκινικού γονιδιώματος είχαν επικεντρωθεί στο μόλις 1% του γονιδιώματος που κωδικοποιεί την παραγωγή πρωτεϊνών. Ωστόσο οι μη κωδικές περιοχές των καρκινικών γονιδιωμάτων φαινόταν ότι αποτελούν το «κλειδί» για την κατανόηση σχετικά με το τι πυροδοτεί νόσο στον κάθε ασθενή. 

Ετσι η τεράστια ερευνητική ομάδα επικεντρώθηκε στο 99% του γονιδιώματος του καρκίνου που δεν είχε αλληλουχηθεί ως σήμερα, συμπεριλαμβανομένων περιοχών του που ελέγχουν την ενεργοποίηση ή την αποσιώπηση γονιδίων. 

Για να εννοήσει κάποιος καλύτερα αυτό που έκαναν οι ερευνητές, αν μεταφέραμε το όλο θέμα στο πεδίο της… μαγειρικής και θεωρούσαμε το γονιδίωμα ως το βιβλίο συνταγών για τα κύτταρα και τον καρκίνο ως μια διαδικασία που επιφέρει αλλαγές – μικρές ή μεγάλες – στις συνταγές, τότε θα μπορούσαμε να πούμε ότι οι ως τώρα επιστημονικές προσπάθειες διερευνούσαν τις αλλαγές στη λίστα συστατικών της κάθε συνταγής ενώ το Pan-Cancer Project μελέτησε τις αλλαγές στις οδηγίες σχετικά με το πώς τα συστατικά πρέπει να χρησιμοποιηθούν.

Οπως εξήγησαν οι επιστήμονες κατά τη διάρκεια συνέντευξης Τύπου που δόθηκε μετά τις δημοσιεύσεις, η αλληλούχηση των κωδικών περιοχών του γονιδιώματος είχε αποκαλύψει τουλάχιστον μία μετάλλαξη που οδηγεί σε καρκίνο και μπορεί να αποτελέσει στόχο για παρέμβαση, σε ποσοστό μόλις λίγο μεγαλύτερο του 65% των ασθενών. 

Συγκριτικά η αλληλούχηση ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος αποκάλυψε τώρα τουλάχιστον μία μετάλλαξη που οδηγεί σε καρκίνο στο 95% των ασθενών. Με τη νέα τεράστια προσπάθεια οι επιστήμονες βρίσκονται πλέον κοντά στο να δημιουργήσουν τον ολοκληρωμένο κατάλογο των βιολογικών μονοπατιών που εμπλέκονται στον καρκίνο, γεγονός που θα επιτρέψει αυτή η γνώση να μετατραπεί σε δύναμη για όσους τον πολεμούν, μέσα από καλύτερα διαγνωστικά αλλά και θεραπευτικά εργαλεία.

Χρονική εξέλιξη

«Το πιο εντυπωσιακό εύρημα ήταν πόσο διαφορετικό είναι το γονιδίωμα του καρκίνου ενός ανθρώπου από εκείνο ενός άλλου. Και η δουλειά αυτή βοηθά να απαντήσουμε στο γιατί δύο ασθενείς που φαίνεται να έχουν τον ίδιο καρκίνο μπορούν να έχουν πολύ διαφορετική εξέλιξη παρότι λαμβάνουν την ίδια θεραπεία. 

Είδαμε ότι τα αίτια για αυτές τις διαφορές είναι γραμμένα στο DNA» σχολίασε στη συνέντευξη Τύπου ο Πίτερ Κάμπελ, μέλος της διευθύνουσας επιτροπής του προγράμματος Pan Cancer και επικεφαλής του Τμήματος για τον Καρκίνο, τη Γήρανση και τις Σωματικές Μεταλλάξεις στο Ινστιτούτο Wellcome Sanger και προσέθεσε: 

«Είδαμε χιλιάδες διαφορετικούς συνδυασμούς μεταλλάξεων που μπορούν να προκαλέσουν έναν τύπο καρκίνου και περισσότερους από 80 διαφορετικούς υποβόσκοντες μηχανισμούς που προκαλούν μεταλλάξεις στον καρκίνο, ορισμένοι εκ των οποίων συνδέονται με τη γήρανση ενώ άλλοι κληρονομούνται ή συνδέονται με παράγοντες του τρόπου ζωής όπως το κάπνισμα».

Περιβάλλον και μεταλλάξεις

Ενα άλλο σημαντικό κομμάτι του προγράμματος αφορούσε την ανίχνευση «γενετικών αποτυπωμάτων» τα οποία αφήνουν στο DNA καρκινογόνοι εξωγενείς παράγοντες όπως ο καπνός ή η υπεριώδης ακτινοβολία. Εντοπίστηκαν αρκετά νέα «γενετικά αποτυπώματα» – από αλλαγές σε ένα μόνο γράμμα του DNA έως μεγάλες διαγραφές βάσεων στον γενετικό κώδικα και αναδιάταξη ολόκληρων χρωμοσωμάτων. 

Ελπίζεται ότι τα καινούργια δεδομένα θα οδηγήσουν σε περαιτέρω έρευνες σχετικά με τα αίτια και την ανάπτυξη του καρκίνου καθώς και στη χάραξη στρατηγικών για την πρόληψη καρκίνων που συνδέονται με τον τρόπο ζωής.

Ηταν επίσης αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η ερευνητική ομάδα εντόπισε τεράστιες αποκλίσεις στον αριθμό των μεταλλάξεων-«οδηγών» (driver mutations, πρόκειται για τις βασικές εκείνες μεταλλάξεις από τις πολλές που συσσωρεύει κάποιος στη διάρκεια της ζωής του που τελικώς θα οδηγήσουν σε καρκίνο) ανάλογα με τον τύπο καρκίνου – για παράδειγμα, ελάχιστες μεταλλάξεις εντοπίστηκαν σε μερικούς παιδικούς καρκίνους ενώ σε καρκίνους όπως αυτός του πνεύμονα οι μεταλλάξεις έφθαναν ως και τις 100.000! 

Συγχρόνως, σε ποσοστό περίπου 5% των δειγμάτων, δεν εντοπίστηκε καμία βασική μετάλλαξη που μπορεί να οδηγήσει σε καρκίνο, γεγονός που μαρτυρεί ότι υπάρχουν ακόμη μεταλλάξεις που μένουν να αποκαλυφθούν από την επιστήμη στο μέλλον.

Διαφορές και ομοιότητες

Η νέα ανάλυση αποκάλυψε και πολλά κοινά μεταξύ φαινομενικά ασύνδετων μεταξύ τους καρκίνων. Για παράδειγμα, ένας τύπος καρκίνου του μαστού και ένας τύπος καρκίνου του προστάτη μπορούν να έχουν πολλές παρόμοιες μεταλλάξεις-«οδηγούς», γεγονός που μαρτυρεί ότι δύο ασθενείς με αυτούς τους τόσο διαφορετικούς τύπους καρκίνου (τουλάχιστον με βάση την «παραδοσιακή» θεώρηση) μπορούν να ωφεληθούν από την ίδια ακριβώς θεραπεία.

Πρώιμη ανίχνευση και στοχευμένες θεραπείες

Οι επιστήμονες εντόπισαν επίσης ίχνη 23 διαφορετικών ιών στο 13% των καρκίνων που ανέλυσαν (όπως σε καρκίνους του ήπατος, του παγκρέατος, του στομάχου, του οισοφάγου, της μήτρας, του μαστού, του στομάχου, του εντέρου, του νεφρού, του προστάτη, του δέρματος, των πνευμόνων, των ωοθηκών, της ουροδόχου κύστης, των οστών). Με βάση αυτά τα ευρήματα, ιοί πιθανώς ευθύνονται για περίπου έναν στους οκτώ καρκίνους και έτσι ο έγκαιρος εμβολιασμός με κατάλληλα εμβόλια θα μπορεί να οδηγήσει σε πρόληψη πολλών περιπτώσεων καρκίνου.

«Με βάση τη γνώση που κατακτήσαμε σχετικά με την προέλευση και την εξέλιξη των όγκων, μπορούμε τώρα να αναπτύξουμε νέα εργαλεία για πρώιμη ανίχνευση του καρκίνου καθώς και πιο στοχευμένες και αποτελεσματικές θεραπείες» σημείωσε ο Λίνκονλ Στάιν από το Ινστιτούτο για την Ερευνα στον Καρκίνο του Οντάριο, μέλος της διοικούσας επιτροπής του Pan-Cancer Project.

Διαφάνεια και συνεργασία

Ολα τα δεδομένα των μελετών – συμπεριλαμβανομένων των εργαλείων που χρησιμοποιήθηκαν για την ανάλυση καθώς και των αναλύσεων των καρκινικών γονιδιωμάτων – κατέστησαν από την πρώτη στιγμή προσβάσιμα σε κάθε ενδιαφερόμενο.

 Ετσι έχει προκύψει μια πολύ καλή «μαγιά» για περαιτέρω έρευνα από επιστήμονες του πεδίου του καρκίνου ανά τον κόσμο. Το επόμενο βήμα, κατά τους ερευνητές, είναι η ανάλυση ακόμη περισσότερων καρκινικών γονιδιωμάτων ώστε να απαντηθούν τα γενετικά ερωτήματα που παραμένουν ακόμη μετέωρα – κάτι που καθίσταται ευκολότερο καθώς το κόστος αλληλούχησης του καρκινικού γονιδιώματος συνεχώς μειώνεται – και τελικώς να δοθούν οι καλύτερες δυνατές λύσεις σε εκείνους που τις έχουν περισσότερο ανάγκη, τους ασθενείς.

 Διότι απώτερος στόχος, σύμφωνα με τα λόγια του δρος Κάμπελ, είναι ένας: να χρησιμοποιηθούν αυτές οι τεχνολογίες ώστε να αναπτυχθούν νέα διαγνωστικά τεστ που θα προσφέρουν πρώιμη διάγνωση και να αναπτυχθούν θεραπείες «κομμένες και ραμμένες» στα μέτρα του κάθε ασθενούς. Και το Pan-Cancer Project έκανε ένα όχι απλώς βήμα, αλλά ένα μεγάλο άλμα προς τον απώτερο αυτόν στόχο ζωής (για πολύ περισσότερους ασθενείς με καρκίνο) που για να επιτευχθεί περνά μέσα από τον θάνατο (όσο περισσότερων μορφών καρκίνου γίνεται).

Οι μεταλλάξεις γίνονται ακόμη και 35 χρόνια νωρίτερα

Μία από τις μεγαλύτερες ανακαλύψεις του τιτάνιου αυτού προγράμματος που βούτηξε στα άδυτα των καρκινικών γονιδιωμάτων ήταν μια νέα μέθοδος «ραδιοχρονολόγησης» του καρκίνου. Τι σημαίνει αυτό; Ταυτοποίηση μεταλλάξεων οι οποίες συνέβησαν πολλά χρόνια πριν από τη διάγνωση του εκάστοτε όγκου. 

Η μέθοδος αναπτύχθηκε από ερευνητική ομάδα του Ινστιτούτου Francis Crick μετά από μελέτη 47 εκατομμυρίων γονιδιακών παραλλαγών σε χιλιάδες όγκους. Η συγκεκριμένη μέθοδος «ραδιοχρονολόγησης» προσδιόρισε ότι περίπου το 20% των μεταλλάξεων που οδηγούν σε καρκίνο συμβαίνουν πολλά χρόνια πριν από την ανίχνευση της νόσου – κάποιες φορές ακόμη και από την παιδική ηλικία – καθώς και ότι οι μισές από τις μεταλλάξεις λαμβάνουν χώρα στα ίδια εννέα γονίδια. 

Είναι χαρακτηριστικό για παράδειγμα ότι στην περίπτωση του καρκίνου των ωοθηκών εντοπίστηκαν μεταλλάξεις που είχαν συμβεί ως και 35 χρόνια πριν από τον εντοπισμό της νόσου, στις περιπτώσεις του καρκίνου των νεφρών, της ουροδόχου κύστης, του παγκρέατος και του δέρματος 20 χρόνια πριν από τον εντοπισμό της νόσου, ενώ στον καρκίνο του μαστού ως και 15 χρόνια προτού διαγνωστεί η νόσος. Εκτιμάται ότι το σημαντικό αυτό εύρημα ανοίγει τον δρόμο για νέα διαγνωστικά τεστ που θα προσφέρουν πρώιμη ανίχνευση του καρκίνου. «Ολα αυτά μας δείχνουν ότι το «παράθυρο» για πρώιμη παρέμβαση είναι πολύ μεγαλύτερο από ό,τι νομίζαμε» τόνισε ο δρ Κάμπελ.

«Θέτει τα θεμέλια της γενετικής βάσης του»

Μανώλης Κέλλης (Καμβυσέλης)

Καθηγητής στο ΜΙΤ στην Επιστήμη Υπολογιστών, στη Μηχανική Μάθηση, στην Υπολογιστική Βιολογία και στη Γενωμική

«Πρόκειται για ένα ορόσημο στην έρευνα του καρκίνου καθώς θέτει τα θεμέλια για τη συστηματική κατανόηση της γενετικής βάσης του. Ο καρκίνος είναι γνωστό ότι έχει πολύ ισχυρή γενετική βάση. Εκτός από τις κοινές γονιδιακές παραλλαγές οι οποίες προδιαθέτουν διαφορετικούς πληθυσμούς προς συχνότερη εμφάνιση καρκίνου, ένας μεγάλος αριθμός σπάνιων παραλλαγών είναι υπεύθυνος για τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου στους στενούς συγγενείς ατόμων που έχουν ήδη εμφανίσει καρκίνο, όταν μοιράζονται μαζί τους αυτές τις σπάνιες παραλλαγές. 

Η μελέτη μας στο Nature πηγαίνει ένα βήμα πιο πέρα αναζητώντας τις σωματικές μεταλλάξεις, τις γενετικές εκείνες αλλαγές που συσσωρεύονται μετά τη σύλληψη, κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη και στη διάρκεια της ζωής ενός ανθρώπου. Η ομάδα μας στο ΜΙΤ βοήθησε στην ανάλυση αυτών των μεταλλάξεων σε 2.658 δείγματα ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος και επικεντρώθηκε στις “μη κωδικές” μεταλλάξεις, εκείνες που λαμβάνουν χώρα έξω από τα γονίδια τα οποία κωδικοποιούν την παραγωγή πρωτεϊνών. 

Αυτές οι μη κωδικές μεταλλάξεις αποτελούν την πλειονότητα των μεταλλάξεων στον καρκίνο και σε οποιαδήποτε άλλη διαταραχή, ωστόσο παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητες εξαιτίας της πολυπλοκότητας στην κατανόηση του πώς και πού λειτουργούν σε σύγκριση με τις κωδικές περιοχές του γονιδιώματος οι οποίες έχουν καταστεί πολύ περισσότερο κατανοητές. 

Ανακαλύψαμε ότι αυτές οι μη κωδικές μεταλλάξεις συχνά εντοπίζονται σε κοινές περιοχές σε πολλά άτομα, γεγονός που μαρτυρεί ότι ο καρκίνος τις χρησιμοποιεί συχνά ώστε να αυξήσει τη δραστηριότητα γονιδίων που θα του είναι ωφέλιμα και να μειώσει τη δραστηριότητα άλλων τα οποία θα λειτουργούσαν εναντίον του. 

Αυτό αποκάλυψε αρκετές καινούργιες περιοχές και μας παρέχει πλέον νέα υποψήφια γονίδια-στόχους για ανάπτυξη θεραπειών. Οι μέθοδοι που χρησιμοποιήσαμε είναι ευρέως εφαρμόσιμες και θα γίνουν ακόμη ισχυρότερες όσο η αλληλούχηση του καρκινικού γονιδιώματος θα καθίσταται πιο συχνή αυξάνοντας τις ελπίδες για εντοπισμό ακόμη περισσότερων γονιδίων-στόχων και νέων θεραπευτικών παρεμβάσεων».


«Οδηγεί σε καλύτερες στρατηγικές πρόληψης»

Ελλη Παπαεμμανουήλ

Μοριακή γενετίστρια, επικεφαλής Εργαστηρίου σχετικά με τη μελέτη των επίκτητων μεταλλάξεων στο Memorial Sloan Kettering Cancer Center στη Νέα Υόρκη

«Συμμετείχα στο Διεθνές Consortium για το Καρκινικό Γονιδίωμα και μαζί με τον δρα Πίτερ Κάμπελ του Wellcome Sanger ήμουν επικεφαλής των αναλύσεων ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος ασθενών με μυελογενή λευχαιμία. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων αποτέλεσαν μέρος της μεγάλης βάσης δεδομένων του Pan-Cancer Project. 

Το τεράστιο αυτό πρόγραμμα κατέστη δυνατό χάρη σε δύο κύρια γεγονότα: το πρώτο ήταν η πρόοδος στις τεχνολογίες αλληλούχησης του γονιδιώματος οι οποίες επέτρεψαν την πλήρη αλληλούχηση ολόκληρου του γονιδιώματος καρκίνων. Αυτό μας προσέφερε τη δυνατότητα να εντοπίσουμε όλες τις μεταλλάξεις οι οποίες βρίσκονται πίσω από τη μετατροπή ενός φυσιολογικού κυττάρου σε καρκινικό. 

Η ικανότητα να αποκωδικοποιούμε ολόκληρο το “ρεπερτόριο” των μεταλλάξεων σε ένα καρκινικό γονιδίωμα μπορεί να προσφέρει πολλά – για παράδειγμα, μπορεί να δείξει όλες τις μεταλλάξεις στα γονίδια που απορρυθμίζουν ζωτικής σημασίας μονοπάτια ελέγχου του κυτταρικού κύκλου και ωθούν προς τον καρκίνο. Η νέα ανάλυση επέτρεψε τον χαρακτηρισμό ορισμένων νέων τέτοιων γονιδίων τα οποία θα φωτίσουν μελλοντικές μελέτες σχετικά με τη βιολογία και τη θεραπεία του καρκίνου.

Ταυτοχρόνως η αλληλούχηση ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος μάς βοηθά να κατανοήσουμε καλύτερα από ποτέ τα μοτίβα μεταλλάξεων που προσδιορίζουν διαφορετικούς τύπους όγκων. Για παράδειγμα, αναλύσεις καρκινικών γονιδιωμάτων από κάποιους ασθενείς δείχνουν ένα μοναδικό μοτίβο μεταλλάξεων που προκαλείται από ουσίες στον καπνό του τσιγάρου ενώ αναλύσεις του καρκινικού γονιδιώματος ασθενών με μελάνωμα δείχνουν ένα διαφορετικό μοτίβο το οποίο προκαλείται από την έκθεση στην υπεριώδη ακτινοβολία. 

Η ικανότητα να συνδέουμε τα μοτίβα μεταλλάξεων με έναν περιβαλλοντικό παράγοντα όπως ο καπνός του τσιγάρου ή η υπεριώδης ακτινοβολία μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερες στρατηγικές πρόληψης του καρκίνου. Συνολικά οι αναλύσεις του προγράμματος αποκάλυψαν τουλάχιστον 81 διαφορετικές “υπογραφές” μεταλλάξεων που συνδέονται με περιβαλλοντικούς παράγοντες. Οι υπογραφές αυτές θα χρησιμοποιηθούν για τη μελέτη και άλλων παραγόντων στους οποίους εκτίθεται ο πληθυσμός και προκαλούν βλάβες στο DNA.

Το δεύτερο σημαντικό γεγονός που επέτρεψε την υλοποίηση του προγράμματος ήταν η θέληση της επιστημονικής κοινότητας να συνεργαστεί για την επίλυση ενός τόσο σημαντικού προβλήματος. 

Το πρόγραμμα διήρκεσε πολλά χρόνια καθώς τα δεδομένα έπρεπε να συλλεχθούν σε μια κεντρική βάση δεδομένων και να γίνει ενιαία ανάλυσή τους με τα καλύτερα εργαλεία ώστε να δημιουργηθεί μια μοναδική βάση δεδομένων των καρκινικών γονιδιωμάτων διαθέσιμη σε ολόκληρη την ερευνητική κοινότητα. Ολα αυτά αποδεικνύουν την αφοσίωση της επιστημονικής κοινότητας στο να συνεισφέρει δεδομένα ώστε να αποκτήσουμε καλύτερη και μεγαλύτερη γνώση για τον καρκίνο.

Πρέπει επίσης να αναφέρουμε ότι το πρόγραμμα συνέβαλε στην ανάπτυξη μεθόδων για την ανάλυση των καρκινικών γονιδιωμάτων. Το εργαστήριό μου χρησιμοποιεί πια αυτά τα εργαλεία τόσο στην έρευνα όσο και στην κλινική πράξη καθημερινά ώστε να βελτιωθεί η διάγνωση και η θεραπεία του καρκίνου.
Είμαι απίστευτα περήφανη που αποτέλεσα ένα μικρό κομμάτι αυτής της προσπάθειας, η οποία αποτελεί έμπνευση για το τι μπορεί να καταφέρει ενωμένη η επιστημονική κοινότητα».

«Καλύτερη εικόνα των γενετικών αποκλίσεων»

Χρήστος Σωτηρίου

Καθηγητής Ιατρικής Ογκολογίας στο Ινστιτούτο Jules Bordet του Ελεύθερου Πανεπιστημίου των Βρυξελλών, διευθυντής του Εργαστηρίου Μεταφραστικής Ερευνας για τον Καρκίνο του Μαστού J.-C Heuson του Ελεύθερου Πανεπιστημίου των Βρυξελλών

«Το εργαστήριό μου ειδικεύεται στην έρευνα του καρκίνου του μαστού και ασχοληθήκαμε με την αλληλούχηση δειγμάτων της συγκεκριμένης μορφής καρκίνου. Είχαμε παράσχει δείγματα καρκίνου του μαστού για την αρχική αλληλούχηση τόσο των κωδικών περιοχών του καρκινικού γονιδιώματος όσο και ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος.

 Η αλληλούχηση έγινε στο Ινστιτούτο Sanger και εμείς συμμετείχαμε στην αρχική ανάλυση των όγκων του μαστού που συμπεριελήφθησαν στην τελική μετα-ανάλυση. Υπάρχουν αρκετά άκρως ενδιαφέροντα στοιχεία που ήλθαν στο φως από αυτές τις δημοσιεύσεις, όπως η επιβεβαίωση ότι λίγες μεταλλάξεις-“οδηγοί” χρειάζονται για την εμφάνιση του καρκίνου (1-4 ανά καρκίνο), το γεγονός ότι σε κάποιους όγκους τα γονιδιακά ελαττώματα μπορεί να εμφανιστούν νωρίς κατά την ογκογένενεση ενώ σε άλλους αργότερα καθώς και το ότι σε ορισμένους τύπους όγκων οι μεταλλάξεις-«οδηγοί» μπορεί να υπάρχουν πολλά χρόνια πριν από τη διάγνωση – αυτό το τελευταίο μπορεί να αποτελέσει άκρως σημαντικό θέμα έρευνας σχετικά με την πρώιμη ανίχνευση τέτοιων μεταλλάξεων μέσω, για παράδειγμα, προσεγγίσεων όπως η υγρή βιοψία. 

Ολη αυτή η ανάλυση μας προσέφερε καλύτερη εικόνα των γενετικών “αποκλίσεων” που οδηγούν σε κάθε τύπο καρκίνου, γεγονός που θα βοηθήσει στην ανάπτυξη φαρμάκων τα οποία θα στοχεύουν αυτές τις αλλαγές στον γενετικό κώδικα. Θα δείξει για παράδειγμα ποιοι όγκοι είναι καλύτερο να στοχεύονται με ανοσοθεραπείες αλλά θα οδηγήσει και σε νέα φάρμακα που θα στοχεύουν συγκεκριμένες αναδιατάξεις του DNA κ.ά.».

«Πιο εξατομικευμένη ιατρική στο μέλλον»

Ειρήνη Παπαθεοδώρου

Επικεφαλής της ομάδας Γονιδιακής Εκφρασης στο Ευρωπαϊκό Ινστιτούτο Βιοπληροφορικής (EBI), το οποίο ανήκει στο Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας (EMBL) και έχει την έδρα του στο Κέιμπριτζ

«Η ομάδα μου ήταν υπεύθυνη για την επεξεργασία και τη διάδοση των δεδομένων σχετικά με τη γονιδιακή έκφραση όλων των όγκων – στο πλαίσιο αυτό διεξαγάγαμε αναλύσεις RNA, οι οποίες ήταν μια από τις διαφορετικές μοριακές αναλύσεις που χρησιμοποιήθηκαν στο πρόγραμμα.

Διεξήχθησαν υπολογιστικές αναλύσεις και τα αποτελέσματα κατέστησαν διαθέσιμα σε όλους μέσω του Expression Atlas, της βάσης δεδομένων για τη γονιδιακή έκφραση του EMBL- EBI. Μέσω της δουλειάς μας, οποιοσδήποτε στον κόσμο μπορεί να διερευνήσει ποια γονίδια εκφράζονται και σε ποιους καρκίνους και πώς αυτά διαφέρουν μεταξύ ανθρώπων, τύπων όγκων ή υγιών ιστών. Ελπίζουμε ότι αυτές οι εύκολα προσβάσιμες πληροφορίες θα βοηθήσουν στην επιτάχυνση της έρευνας για τον καρκίνο και της αναζήτησης νέων θεραπευτικών στόχων. 

Το σίγουρο είναι ότι με τη δημιουργία του μεγαλύτερου και πιο ενδελεχούς ως σήμερα καταλόγου των αλλαγών που συμβαίνουν στο γονιδίωμα εξαιτίας καρκίνου, το Pan-Cancer Project δημιούργησε μια τεράστια πηγή δεδομένων για την επιστημονική κοινότητα η οποία επιτρέπει την εξερεύνηση υποψηφίων φαρμάκων για στοχευμένες θεραπείες. Τα αποτελέσματα αυτού του προγράμματος θα προσφέρουν πιο εξατομικευμένη ιατρική στο μέλλον, όταν η αλληλούχηση ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος του κάθε ασθενούς θα υιοθετηθεί ευρύτερα. 

Ετσι θα επιτύχουμε ακριβή διάγνωση του κάθε τύπου όγκου, καλύτερη πρόγνωση της έκβασης του κάθε ασθενούς και θα κατακτήσουμε την ικανότητα να επιλέγουμε την καλύτερη δυνατή θεραπεία για την κάθε περίπτωση ασθενούς. Και πρέπει να σημειώσουμε ότι για να εξαχθούν όλα αυτά τα πολύτιμα ευρήματα απαιτήθηκε τεράστιος όγκος δεδομένων, ο οποίος συνελέγη μέσω της συνεργασίας των διαφορετικών ομάδων και της ανταλλαγής δεδομένων μεταξύ τους. Το πρόγραμμα ανέλυσε σχεδόν κάθε καρκινικό γονιδίωμα ανά τον κόσμο το οποίο ήταν δημοσίως διαθέσιμο όταν πρωτοξεκίνησε».

«Οδηγούμαστε προς την ιατρική ακριβείας»

Νίκος Σιδηρόπουλος

Ειδικός στη Βιοπληροφορική, μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Κέντρο Βιοτεχνολογικής Ερευνας και Καινοτομίας του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης

«Συμμετείχα σε τρεις ομάδες εργασίας του PCAWG Consortium οι οποίες επικεντρώθηκαν στην ανάπτυξη και εφαρμογή μεθόδων εντοπισμού των “πηγών” των μεταλλάξεων-“οδηγών” του καρκίνου. 

Συγκεκριμένα, μελέτησα πώς η τρισδιάστατη δομή του ανθρώπινου γονιδιώματος επιδρά στη δημιουργία των μεταλλάξεων-“οδηγών” και στις επιδράσεις που αυτές έχουν. Αν τεντώσουμε το DNA ενός ανθρώπινου κυττάρου θα φθάσει περίπου τα δύο μέτρα σε μήκος – ωστόσο όλο αυτό το DNA είναι “συμπιεσμένο” μέσα σε έναν κυτταρικό πυρήνα μόλις 10 μικρομέτρων. 

Ο τρόπος που διπλώνεται ωστόσο το DNA διαφέρει μεταξύ κυτταρικών τύπων και ιστών και επιδρά και στη λειτουργία του. Στη μελέτη μας δείξαμε πώς η τρισδιάστατη δομή του DNA ανάλογα με τον κάθε ιστό καθιστά ορισμένα τμήματα του γονιδιώματος πιο ευάλωτα σε μεταλλάξεις καθώς και γιατί ορισμένες μεταλλάξεις εντοπίζονται μόνο σε έναν ιστό, π.χ. του προστάτη, και όχι σε άλλους. 

Επιπλέον ανέπτυξα μια υπολογιστική μέθοδο η οποία ανιχνεύει γονίδια στα οποία ένας ασθενής εμφανίζει μετάλλαξη τόσο στο αλληλόμορφο που έχει κληρονομήσει από τη μητέρα του όσο και σε εκείνο που έχει κληρονομήσει από τον πατέρα του. 

Τα αποτελέσματα αυτής της ανίχνευσης βοηθούν στον εντοπισμό βασικών γονιδίων που καταστέλλουν τον καρκίνο και τα οποία είναι συχνά αποσιωπημένα στους ασθενείς με τη νόσο. Τα νέα ευρήματα οδηγούν περισσότερο από ποτέ προς την ιατρική ακριβείας, η οποία εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη χαρτογράφηση των μεταλλάξεων που οδηγούν στον κάθε καρκίνο ώστε να γίνεται καλύτερη πρόγνωση, διάγνωση και θεραπεία του.

 Επιπλέον μας δείχνουν ότι πρέπει να επαναπροσδιορίσουμε το πώς κατηγοριοποιούμε τους διαφορετικούς τύπους όγκων καθώς δύο ασθενείς με φαινομενικά εντελώς διαφορετικές μορφές καρκίνου μπορεί να μοιράζονται τις ίδιες μεταλλάξεις-“οδηγούς” και ως εκ τούτου να ωφεληθούν από την ίδια θεραπεία. 

Το γονιδίωμα του καρκίνου είναι πεπερασμένο, ωστόσο απίστευτα πολύπλοκο. Συνδυάζοντας την αλληλούχηση ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος με εργαλεία ανάλυσης μπορούμε να χαρακτηρίσουμε κάθε γενετική μετάλλαξη που λαμβάνει χώρα στον καρκίνο, όλες τις διεργασίες που οδήγησαν στη γέννηση της κάθε μετάλλαξης, ακόμη και τη σειρά των γεγονότων-“κλειδιών” στη “ζωή” ενός καρκίνου».

Κατανοούμε πως εξελίσσονται τα καρκινικά κύτταρα

Λεωνίδας Σαλίχος

Μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Εργαστήριο Βιοπληροφορικής Gerstein του Πανεπιστημίου Yale

«Οταν μιλάμε για τον καρκίνο, συνήθως εστιάζουμε σε μία-δύο βασικές γενετικές μεταλλαγές τις οποίες ονομάζουμε “οδηγούς” του καρκίνου. Παρ’ όλα αυτά, κάθε καρκίνος αναπτύσσει χιλιάδες γενετικές μεταλλαγές των οποίων ο ρόλος θεωρείται από σημαντικός έως ασήμαντος ή και αρνητικός για τα καρκινικά κύτταρα. Αυτό προσδίδει σε κάθε καρκίνο μία δυναμική ιδιαιτερότητα που είναι δύσκολο να προσδιοριστεί αλλά και που τον καθιστά μοναδικό. 

Αναλύοντας 2.500 καρκινικά γονιδιώματα με υπολογιστικές και στατιστικές μεθόδους, το εργαστήριό μας, υπό τον δρα Mark Gerstein, χαρτογράφησε και μελέτησε συστηματικά το προφίλ και την επίδραση όλων αυτών των μεταλλαγών που δεν χαρακτηρίζονται ως “οδηγοί”. 

Ο δικός μου ρόλος ήταν να μελετήσω μία σειρά από τέτοιες μεταλλαγές χρονικά – δηλαδή, αν τείνουν να εμφανίζονται νωρίς στην εξέλιξη του καρκίνου, υπονοώντας και πιο ενεργό ρόλο. Παράλληλα, σε δορυφορική του PCAWG μελέτη, ανέπτυξα μια μέθοδο η οποία χρησιμοποιεί τη συχνότητα μεταλλαγών καρκινικών κυττάρων, ώστε να αναπαραστήσει την πορεία του καρκίνου (ρυθμούς ανάπτυξης) στο παρελθόν, προκειμένου να υπολογίσει την επίδραση σημαντικών μεταλλαγών και να προβλέψει την παρουσία τους σε έναν πληθυσμό κυττάρων. 

Συχνά, λόγω του μεγάλου αριθμού των καρκινικών μεταλλαγών, η αναζήτηση τέτοιων σημαντικών μεταλλαγών είναι βελόνες στα άχυρα. Γι’ αυτό και οι περισσότερες μέθοδοι ανεύρεσης μεταλλαγών-“οδηγών” στηρίζονται στην ανάλυση πολλαπλών δειγμάτων. Η μέθοδος αυτή αποτελεί την πρώτη προσπάθεια αναζήτησης τέτοιων καρκινικών μεταλλαγών απευθείας σε ατομικά δείγματα ασθενών. 

Παράλληλα, ενισχύει την πεποίθηση πως ο καρκίνος αναπτύσσεται σαν ένα εξελικτικό σύστημα. Ενα σύστημα που εξελίσσεται αποκτώντας χιλιάδες μεταλλαγές, γεγονός που καθιστά τον κάθε καρκίνο ένα μοναδικό εξελικτικό “πείραμα”. 

Η δυνατότητα της σύγχρονης βιοϊατρικής να μπορεί να αναλύσει την αλληλουχία ολόκληρου του καρκινικού γονιδιώματος – σε κόστος μάλιστα συνεχώς μειούμενο – μας δίνει τη δυνατότητα να εξετάσουμε κάθε περίπτωση καρκίνου ξεχωριστά, αλλά και να κατανοήσουμε καλύτερα πώς εξελίσσονται τα καρκινικά κύτταρα. Ενδεικτικά, ενώ η ανάλυση αλληλουχιών του ανθρώπινου γονιδιώματος κόστιζε 1 εκατ. δολάρια το 2008, πλέον κοστίζει μόλις 1.000 δολάρια. Ετσι, οι μελλοντικές θεραπείες θα μπορούν να εστιάσουν με μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στην κάθε διαφορετική περίπτωση καρκίνου, είτε πρόκειται για απευθείας επέμβαση στα καρκινικά κύτταρα είτε για ανοσοθεραπεία».

Δεν υπάρχουν σχόλια:

Δημοσίευση σχολίου